in vitro疾患モデルの構築
in vitro疾患モデルの構築とは、疾患遺伝子を持つ患者の体細胞を用いて、in vitroで疾患特異的人工多能性幹細胞（iPSC）を作製し、そのiPSCを疾患に関連する機能細胞（例：神経細胞など）に分化させ、培養皿内で当該疾患の遺伝子型および表現型の特徴を再現することを指します。これにより、疾患の発生メカニズムを研究し、効果的な治療法の模索や新しい治療薬の開発に新たなアイディアを提供します。
疾患特異的iPSC細胞株の応用
実験に利用可能なヒト細胞の不足および個体間の差異のため、薬物の開発や試験では世界的に動物実験や癌化細胞株、および限られた献体の細胞に依存しています。このパターンは新薬開発の臨床試験段階で高い失敗率を引き起こしています。iPSC技術の登場により、様々なヒト細胞の工業的生産が可能となりました。多種な疾患、特に遺伝要因疾患を含むiPSC細胞ライブラリを構築し、これらを各種機能欠損や病変を持つ機能細胞に分化させることで、新薬開発の効率を大幅に向上させ、研究開発コストを大幅に削減することが期待されています。
2008年以降、疾患特異的iPSC細胞株に関する研究はますます増加しており、これらは神経組織や血液、心臓、膵島、肝臓など、様々な人体組織や臓器に関連する遺伝性疾患を含んでいます。対象となる疾患には、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、脊髄性筋萎縮症（SMA）、パーキンソン病（PD）、ハンチントン病（HD）、統合失調症、プロジェリア症候群、ファンコニ貧血、家族性自律神経失調症候群、1型糖尿病、先天性角化不全症、肝臓代謝性疾患などが含まれます。
応用範囲
（1）新薬スクリーニング
患者由来の疾患特異的iPSC細胞株を作製し、それらを疾患に関連する機能細胞へ分化させることで、疾患の病理生理的状況をより直観的かつ容易に反映することができます。これは薬物スクリーニングに非常に効果的です。大規模な薬物スクリーニングでは多くの細胞が必要となりますが、iPSCはin vitroで無限に増殖可能であるため、疾患特異的iPSCおよびそれらから分化した成体機能細胞を無限に供給することができます。また、産業的作製は細胞のロット間の品質を一貫性や安定性に保つことができます。
（2）薬物安全性評価
iPSCを用いて、臨床第I相試験をシミュレートし、in vitroで薬物の毒性反応をテストすることで、現在の臨床第I相試験における正常な人体での直接的なテストの一部を代替することができます。これにより、臨床第I相試験の段階で薬物毒性が患者に与える損害を回避し、被験者の権利保護を大幅に向上させることができます。
（3）疾患病理メカニズムの研究
疾患特異的iPSCがin vitroでヒト機能細胞に分化する過程は、疾患の発生過程を再現することができ、特に神経変性疾患や神経発達異常疾患の進行過程を研究するのに効果的です。また、疾患の早期予防や介入手段の開発にも役立ちます。
（4）遺伝子治療
遺伝子編集技術を使用することで、研究者は遺伝子欠損を持つ疾患モデルiPSCの遺伝子を修正したり、治療効果のある遺伝子をiPSCに導入したりすることが可能です。このようにして治療目的を達成します。
応用事例
（1）2014年、ハーバード大学Woolf研究チームは『Cell Reports』誌に論文を発表し、特定の筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者の成体細胞を利用してALS-iPSC in vitro疾患モデルを構築しました。ALS-iPSCから分化した運動ニューロンによってスクリーニングされたKv7イオンチャネル活性化小分子retigabineは、特定のALS患者を個別化治療する対症薬として、米国FDAグリーンチャネルの迅速承認を得て臨床応用されています。
参考文献：Wainger, B. J. et al. (2014). Intrinsic membrane hyperexcitability of amyotrophic lateral sclerosis patient-derived motor neurons. Cell Reports, 10; 7(1): 1-11.
（2）2009年、兪君英博士の研究グループは『Nature』誌に文章を発表し、初めて脊髄性筋萎縮症（SMA）にかかる児童の皮膚細胞を利用してSMA-iPSC in vitro疾患モデルを構築しました。SMA-iPSCから分化したニューロンは、SMAの表現型特性を忠実に再現しました。
参考文献：Ebert, A. D., Yu, J., et al. (2009). Induced pluripotent stem cells from a spinal muscular atrophy patient. Nature,457(7227), 277-80.
（3）2012年、中国科学院生物物理研究所の劉光慧研究員と米国Salk研究所の研究者による共同研究成果が『Nature』誌に掲載されました。彼らは初めてiPSC技術を利用して、パーキンソン病（PD）患者の脳内神経幹細胞が加齢とともに退行性病変を発症するメカニズムを解明しました。この研究成果は、PDの診断、予防、治療における新たな潜在的ターゲットを提供しました。
参考文献： Liu, G. H., Qu, J., et al. (2012). Progressive degeneration of human neural stem cells caused bypathogenic lrrk2. Nature, 491(7425), 6037.
（4）2015年、スタンフォード大学医学部のJoseph Wu氏の研究チームは『Cell Stem Cell』誌に文章を発表しました。彼らは家族性拡張型心筋症（DCM）患者由来のiPSC心筋細胞（iPSC-CMs）を利用して疾患モデルを構築し、DCM患者のiPSC-CMsにおいてホスホジエステラーゼ（PDE）2Aと3Aの発現が上昇することによってβアドレナリン作動薬であるノルアドレナリンの作用が低下することを発見しました。これは、薬物でPDE2AおよびPDE3Aの発現を抑制することがDCM患者の心筋細胞におけるβアドレナリンシグナル経路を回復させ、DCM疾患の治療につながることは示唆されています。
参考文献： Wu, H., Lee, J., et al. (2015). Epigenetic regulation of phosphodiesterases 2a and 3a underliescompromised β - adrenergic signaling in an ipsc model of dilated cardiomyopathy. Cell Stem Cell, 17(1), 89.